О разработках Международной лаборатории функциональных материалов на основе стекла рхту им. Д. И. Менделеева по направлению «Сфероидизованные материалы на основе стекла для ядерной медицины»



Скачать 101.83 Kb.
НазваниеО разработках Международной лаборатории функциональных материалов на основе стекла рхту им. Д. И. Менделеева по направлению «Сфероидизованные материалы на основе стекла для ядерной медицины»
Дата25.04.2013
Размер101.83 Kb.
ТипДокументы
источник

О разработках

Международной лаборатории функциональных материалов на основе стекла РХТУ им. Д.И. Менделеева

по направлению

«Сфероидизованные материалы на основе стекла

для ядерной медицины»,

выполненных в 2010-2012 гг.


Стеклянные микрошарики (СМШ) представляют собой лёгкосыпучие порошки, состоящие из частиц стекла сферической формы, размер которых составляет от нескольких микрометров до нескольких миллиметров. Сферическая форма частиц, их химический и гранулометрический состав являются основными критериями для выбора областей их использования. В современном мире особое значение приобретает технология стеклянных микросфер для развития средств доставки источников радиоактивного излучения к внутренним органам человека. Это обусловлено тем, что онкологические заболевания – самая распространенная причина смертности в мире после сердечно-сосудистых заболеваний. Например, рак печени занимает пятое место по распространенности у мужчин и восьмое место у женщин в мире, при этом неоперабельными являются 75-90% всех опухолей печени. В России ежегодно диагностируется около 7000 случаев первичного рака печени и 130000 случаев колоректального рака с метастазами в печень.

Стандарты лекарственного лечения рака печени до сих пор не установлены, при том что заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой растет за счет увеличения заболеваемости хроническим гепатитом В и гепатитом С. Альтернативным способом лечения онкологических заболеваний органов является локальная радиотерапия органа, подвергшегося заболеванию (радионуклидная терапия или брахитерапия). Эта технология основана на «доставке» лечебной радиации непосредственно к опухоли и ее полному разрушению посредством радиоактивного излучения. Селективная внутренняя радиотерапия позволяет уничтожать раковые клетки не внешним источником излучения, а внутренним, доставленным непосредственно к больному органу. В случае с опухолями печени и поджелудочной железы требуется эмболизация сосудов, питающих пораженные органы. Именно поэтому наиболее удачной формой для введения микроисточников радиации являются сферы, размеры которых сопоставимы с размерами кровеносных сосудов. Преимуществами такого метода лечения являются: малоинвазивный процесс введения, минимальные повреждения здоровой ткани, поражение сразу всех очагов и метастазов опухоли и возможность доставки в опухоль практически любой дозы излучения, короткий период пребывания больного в лечебном учреждении после операции, высокая терапевтическая эффективность, низкая вероятность развития осложнений. Пересадка является единственным способом радикального лечения метастатического рака печени. Ориентировочная стоимость операции по пересадке печени в клиниках Германии – 250-280 тысяч евро, а результативность химиотерапии не высока. Цена терапевтической дозы препарата величиной 0,1 г на основе YAS микросфер в зарубежных странах достигает 20 тысяч долларов США. Подсчитано, что при консервативном подходе с учетом возможных противопоказаний более 18000 больным показана радионуклидная терапия с использованием радиоактивных микросфер.

Первые разработки, связанные с сфероидизованными материалами для ядерной медицины, в мире начались более 10 лет назад и в настоящее время сфероидизованные материалы успешно применяются в радиотерапии на Западе. В России подобных исследований ранее не проводилось.

В рамках реализуемого проекта по договору № 11.G34.31.0027 разработаны и синтезированы сфероидизованные материалы для ядерной медицины, включающие:

микрошарики на основе иттрий-алюмосиликатной системы (YAS) с повышенным содержанием иттрия (до 23 мол.%),

не имеющие аналогов модифицированные YAS микрошарики с обедненным слоем по иттрию,

микрошарики на основе натрий-боросиликатной системы (NBS) с регулируемой пористостью, предназначенные для осаждения радионуклида в порах.

В процессе разработки синтез YAS микрошариков, легированных лютецием, и NBS микрошариков, синтезированных на основе изотопа 11B, обеспечивающих комплексное - как терапевтическое, так и диагностическое применение материалов и широкие возможности изучения структуры стекла методами нейтронографии.





Рис.1 Высокотемпературная печь для варки стекол.

Рис. 2. Общий вид плазмотрона.




Рис. 3. Частицы классифицированного по размерам исходного порошка YAS стекла (слева) под руководством с.н.с. В.И. Савинкова превращаются в микрошарики.


Для реализации поставленных задач по данному направлению в Международной лаборатории была разработана, сконструирована и изготовлена линия производства сфероидизованных материалов на основе стекла. Указанная линия включает в себя все этапы: от приготовления шихты и варки стекла методами оптического стекловарения (рис.1) до сфероидизации материалов методом оплавления стеклопорошка в плазменной, газопламенной струе (рис. 2 и 3) и контроля качества полученных микрошариков (рис.4).



Рис. 4. Контроль качества полученных YAS микрошариков (анализ сферичности частиц, наличия частиц неправильной формы и инородных включений) проводит сотрудник лаборатории аспирант Г. Атрощенко


Разработанная нами технология предусматривает изготовление микрошариков из стекла, сваренного при температуре порядка 1600оС в платиновом тигле из особо чистых реактивов – оксидов кремния и иттрия и гидроксида алюминия. Высокая скорость охлаждения расплава (раздувом расплава газом, прессованием или пропусканием расплава через быстро вращающиеся охлаждаемые водой валки) позволяет получать стекла с повышенным содержанием оксида иттрия (до 23 мол.% Y2O3 вместо 17 мол.% в микрошариках, выпускаемых канадской фирмой Nordion), полностью подавить кристаллизационные процессы и избежать загрязнения стекла кристаллическими частицами. Полученное стекло измельчают по многоступенчатой методике, позволяющей получить максимально возможное количество фракции частиц размером 20-30 мкм. Выделенную фракцию порошка указанного размера подвергают сфероидизации в плазматроне собственной конструкции.

Перед введением в организм человека микросферы подвергают нейтронному облучению в ядерном реакторе, при котором в YAS стекле образуется короткоживущий изотоп Y90 с периодом полураспада 64,1 часа. Этого времени достаточно для того, чтобы доставить препарат в клинику и провести операцию. Y90 обладает удобными с точки зрения терапевтического применения ядерно-физическими характеристиками: энергия β-излучения 2,28 МэВ, максимальный пробег в мягких тканях 12 мм со средней длиной проникновения излучения 2,8 мм. Входящие в состав стекла Al2O3 и SiO2 не образуют долгоживущих изотопов при облучении и обеспечивают высокую химическую стойкость препарата во внутренней среде организма. Сходная технология может быть использована для получения большого разнообразия микросфер для ядерной медицины.



Рис. 5. YAS микрошарики при разных увеличениях, которые прошли успешные токсикологические, радиологические и клинические испытания.


В результате токсикологических, радиологических, клинических испытаний микросфер из иттрий-алюмосиликатного стекла, выполненных совместно с фирмой «Бебиг», получено регистрационное удостоверение № ФСР 2011/11568 от 02 августа 2011 года, которое подтверждает, что изделие медицинского назначения «Микроисточники радиоактивного излучения на основе радионуклидов иттрия-90» приказом Росздравнадзора от 02 августа 2011 года №4671-Пр/11 разрешено к производству, продаже и применению на территории Российской Федерации.

На следующем этапе работы для исключения возможности выхода радиоактивного иттрия за пределы микрошариков из YAS стекла, проведены серии экспериментов по модифицированию поверхности микрошариков (обеднению поверхностного слоя по иттрию). Обеднение слоя по иттрию достигнуто кислотным травлением стекла в концентрированном растворе HCl (рис. 6 и 7).





Рис.6 Изменение содержания иттрия в стекле до и после травления по результатам рентгенофлуоресцентного анализа

Рис.7 Глубина структурного модифицирования стекла по данным конфокальной КР спектроскопии


Результаты конфокальной КР-спектроскопии свидетельсвуют о том, что глубина модифицирования стекла после 30 дней травления в HCl составляет 25 мкм, и следовательно, этот параметр можно варьировать в широких пределах. Изображения иттрий алюмосиликатных микрошариков до и после их травления в соляной кислоте, полученные с электронного микроскопа, представлены на рис. 8.



Рис.8. Изображения микрошариков YAS стекла до (слева) и после (справа) травления в HCl.


Сопоставление размеров микрошарика до и после травления говорит о низменности их размеров, однако сопоставление интенсивности флуоресценции показывает уменьшение толщины слоя, содержащего иттрий (на рис. 9 этот слой - глубиной 8 мкм).





Рис. 9 - Фотография YAS микросферы после трех дней травления в HCl (по центру). Карта 633 нм возбужденной флуоресценции немостиковых кислородных связей при 760 нм (справа) и рассеянное лазерное излучение на длине волны 633 нм, принятое в качестве эталона (слева).


Длительными обработками в физиологическом растворе при 37ºС и последующими испытаниями установлено, что стеклянные микрошарики с модифицированной поверхностью (обедненным поверхностным слоем по иттрию) вообще не выделяют в процессе травления в щелочной среде ионов Y3+, даже при толщине обедненного слоя менее 1 мкм.


Создание высокопористых микрошариков с управляемым распределением пор по размерам открывает дополнительные возможности введения в них радиоактивных изотопов путем осаждения радионуклида в порах. При этом отпадает необходимость облучения микрошариков в атомном реакторе, возникает возможность получения микрошариков с высокой удельной радиоактивностью, с низкой плотностью, достаточно высокой механической прочностью и с гибким выбором терапевтического изотопа при минимизации терапевтической дозы. Это направление весьма перспективно для создания медицинских изделий нового поколения с уникальными свойствами, позволяющих проводить как диагностику (используя остаточный изотоп 11B в качестве «метки»), так и терапию онкологических заболеваний.

Получение пористых микрошариков из стекла основывается нами на использовании стекол, в которых предварительно наведена микро- или нано-ликвационная структура и их кислотного выщелачивания.

В ходе проведенных исследований нами синтезированы стекла в боросиликатной системе в области составов (60SiO2 – (25-31)B2O3 – (9-15)Na2O. Выбранные составы лежат в области метастабильной ликвации, что позволяет сформировать путем прецизионных термообработок двухкаркасную взаимопроникающую структуру с регулируемым размером фазовых неоднородностей, способствующей последующему образованию равномерному пористой структуры стекла. В силу планируемого в дальнейших работах использования в матрице стекла радиоизотопа бора 11B, важно оценивать количество остаточного радиоизотопа в стекле после его травления. Для этих целей с помощью лазерного анализатора элементного состава LEA S-500 проведен анализ изменения содержания двух основных оксидов (B2O3 и Na2O) до и после химической обработки. (рис. 10).



Рис. 10. Исследование химического состава образцов щелочноборосиликатных стекол до и после химической обработки на лазерном анализаторе элементного состава LEA-S500 выполняет сотрудник лаборатории, студент 5-го курса Г. Шахгильдян.

Полученные результаты подтверждают возможность полного удаления из стекла оксида натрия, при этом остаточного содержания оксида бора в стекле достаточно для диагностических целей. После модернизации плазматронной установки сфероидизации с заменой плазматрона на газовую горелку (в силу относительной легкоплавкости боросиликатных стекол), получены микросферы боросиликатного стекла диаметром (20-40) мкм из порошка того же гранулометрического состава, полученного на планетарной мельнице.

В результате экспериментов по кислотному выщелачиванию определен оптимальный режим ускоренного травления микрошариков при температуре порядка 70°С и активном перемешивании в кислоте 1Н HCl. Получены пористые микросферы с открытой пористой структурой и средним размером пор, контролируемым в диапазоне (50-500) нм, соотносящимся с предполагаемыми размерами целевых веществ (рис.11).



Рис. 11. Изображения полученных пористых микрошариков и структуры их поверхности

Результаты работы Международной лаборатории функциональных материалов на основе стекла РХТУ им. Д.И. Менделеева по направлению «Сфероидизованные материалы на основе стекла для ядерной медицины» были представлены на ряде международных и отечественных конференций, форумах и семинарах (Лауреат V Конкурса проектов молодых ученых в рамках XVI Международной специализированной выставки «Химия-2011», Гран-при III Международного форума по интеллектуальной собственности, Золотая медаль XIII Международного форума и выставки «Высокие технологии XXI века»), а также опубликованы в журналах «Стекло и керамика», № 2’2012, Materials Chemistry and Physics (2012), vol. 133(1), p.24-28 в Трудах Международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» (в рамках Московского международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития»).



Рис. 12. Диплом гран-при III Международного форума по интеллектуальной собственности. Справа – вручение награды академику П.Д. Саркисову, профессору А. Палеари, профессору В.Н. Сигаеву и аспиранту Г. Атрощенко.


Получено положительное решение по заявке на изобретение «Микрошарики из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии и способ их получения» (авторы (В.Н. Сигаев, Н.В. Голубев, С.В. Лотарев, В.И. Савинков, Г.Н. Атрощенко, П.Д. Саркисов, И.В. Синюков, А.В. Левчук.) и подана заявка «Способ получения микрошариков из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии» (авторы В.Н. Сигаев, Г.Н. Атрощенко, В.И. Савинков, Г.Ю. Шахгильдян, И.Л. Селиваненко).


Приоритетными направлениями работ Международной лаборатории функциональных материалов на основе стекла в области сфероидизованных материалов для ядерной медицины на 2013-2015 гг. являются:

  1. Разработка, организация производства и введение в медицинскую практику России лечения онкологических заболеваний методами брахитерапии с применением стеклянных микрошариков в системе 90Y2O3-Al2O3-SiO2;

  2. Разработка опытно-промышленной технологии YAS микрошариков с обедненным по иттрию внешним нано- или микрослоем;

  3. Исследование стекол системы Lu2O3-Y2O3-Al2O3-SiO2 и разработка стеклянных микросфер, сочетающих терапевтическое и диагностическое применения за счет -излучения 90Y и -излучения 177Lu;

  4. Разработка микросфер на основе боросиликатных стекол с регулируемой пористой структурой в нано- и микромасштабах и методов создания радиоактивных источников на их основе;

  5. Разработка стеклообразных и стеклокристаллических микросфер для магнитной гипертермии.


Учитывая миниатюрный характер технологии, высочайшие требования, предъявляемые к продукции медицинского назначения, и малые объемы производства, Международная лаборатория функциональных материалов на основе стекла способна выполнить не только разработки новых методов локальной радиационной терапии, но и обеспечить полностью Российскую Федерацию в этом новом классе материалов.

Добавить документ в свой блог или на сайт


Похожие:



Если Вам понравился наш сайт, Вы можеть разместить кнопку на своём сайте или блоге:
refdt.ru


©refdt.ru 2000-2013
условием копирования является указание активной ссылки
обратиться к администрации
refdt.ru